今日Nature综述:小分子靶向微生物组,最新的管线全在这里了

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自然评论药物发现)

药物开发的核心是找到目标。尽管人类基因组包含21,000个基因,但目前只有约3,000个基因被认为是“药物可生产的”,并且少于700个基因是FDA批准的药物的目标。然而,在我们的身体中,我们仍然有各种各样的微生物。据统计,仅存在于肠道的微生物群含有500万个细菌基因。对于研究微生物组的科学家来说,肠道微生物只是体内另一个重要的器官。它们不仅适用于口服药物,还具有远远超出人类基因组的潜在靶点。

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123RF

最近的研究表明,肠道微生物群在各种疾病的发生和发展中起着重要作用,除了影响局部肠道疾病如炎症性肠病(IBD)外,它们还可以调节对癌症的免疫力。对治疗的反应会影响帕金森病的治疗,并可能对各种精神疾病产生影响,包括自闭症。因此,肠道微生物组的药物开发成为该行业的热点。

肠道微生物特性的调节

尽管许多生物制药公司试图在肠道微生物组中使用有益菌株作为生物治疗,但使用小分子药物来调节肠道微生物群的行为和特征正在成为药物开发的新兴领域,并吸引了许多生物技术的投入。公司。

与有益菌株组合进入活体疗法相比,使用小分子调节肠道微生物组的药物开发模型更简单,更直接。这种治疗的概念证明和临床进展可能更快,并且还有监管审查。更清晰的道路。

治疗与肠组织直接相关的IBD等疾病无疑是药物开发的重点之一。例如,Enterome Bioscience正在开发用于治疗IBD的纤维粘附(FimH)抑制剂。许多IBD患者肠道微生物组的异常可能是肠道炎症的原因和后果。虽然目前的IBD疗法可以降低炎症水平,但它并不能解决炎症的根本原因。

Enterome的研究人员发现,一些IBD患者的粘附侵袭性大肠杆菌(粘附侵袭性大肠杆菌)数量增加。基于这一发现,他们开发了小分子抑制剂EB8018,其靶向粘附分子FimH,以降低细菌定殖肠的能力,从而减少炎症。这项创新疗法目前正在1b期临床试验中进行测试。

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Enterome的官方网站)

除了调节细菌定植行为外,小分子药物还可以调节细菌代谢途径的活性,如果目标未知,甚至可以改变细菌的表型。例如,Kaleido Biosciences的主要研究产品KB195是一种多糖药物,可改变表型筛选产生的细菌氨。虽然其作用机制尚不清楚,但它可以降低临床试验中的氮代谢水平,从而减少氨的产生。它可用于治疗高氨血症,这是一种由尿素循环障碍引起的严重代谢疾病。

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▲Kaleido Biosciences联合创始人兼首席创新官Geoffrey von Maltzahn博士在2018年药明康德全球论坛上讨论了如何引入新一代破坏性疗法

专注于微生物代谢产物

穿越血脑屏障的方法。

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Kaleido Biosciences官方网站)

加利福尼亚理工学院的微生物学家正在开发治疗中枢神经系统疾病的方法,通过在肠道中给予它们,绕过血脑屏障。

该发展策略基于一项突破性的发现,即自闭症,抑郁症,精神分裂症和帕金森病(PD)患者肠道中的微生物群落与对照组不同。将PD患者的粪便移植到转基因小鼠模型中可以刺激与疾病相关的胃肠道症状和运动障碍。而且重要的是,这种效果是通过微生物代谢物和宿主组织之间的相互作用来实现的。

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参考文献[2])

基于这些研究,Axial Biotherapeutics正在开发小分子疗法,改变特定细菌代谢物的产生或吸收。该公司的旗舰产品AB-2004能够降低小鼠模型中细菌代谢产物4-EPS的水平。自闭症儿童血液中4-EPS的水平增加。目前,Axial正在招募患者进行1b/2a期临床试验,以治疗患有自闭症的青少年。

微生物代谢物本身也可能成为药物。加州理工学院研究人员在《细胞》期刊上发表的最新研究表明,自闭症患者中两种代谢物牛磺酸和5-氨基戊酸的水平较低。这两种代谢物可以改善小鼠自闭症模型中动物的行为症状。

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重要的是,两种分子都具有激活GABA受体的活性。自闭症发生的一个原因可能是由于大脑中激发和抑制水平的不平衡,导致过度的脑激发。研究人员认为,这两种分子可能会从肠道转移到大脑,从而激活抑制性神经通路,从而缓解孤独症的症状。

“当进行深入研究时,我们发现微生物组可以通过这些小分子与大脑进行交流,”加州理工学院教授Sarkis K. Mazmaniam说。

进入免疫领域

正如肠道微生物代谢物可以影响远端器官一样,免疫细胞与肠道细菌的相互作用可能会产生全身性后果。调节这种相互作用不仅可以治疗局部肠道疾病,如IBD,还可以治疗身体其他部位发生的炎症性疾病。

例如,Symbiotix Biotherapies的主要研究产品SYMB-104是由肠道共生细菌产生的两性离子荚膜多糖。它能够被树突细胞吸收并将它们运送到远端区域,呈现给初始T细胞(天然T细胞),其转化为调节性T细胞(Treg)。这些Tregs能够抑制炎症水平。目前,Symbiotix正在研究SYMB-104治疗IBD和多发性硬化症的疗效。

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Symbiotix Biotherapies官方网站)

机遇与挑战并存

虽然越来越多的调节微生物组的小分子和生物制剂即将进入临床开发阶段,但该领域的发展仍处于起步阶段。这些理论上可行的疗法尚未获得临床数据以验证其功效。基因测序和代谢组学技术的发展加快了研究的步伐,但在许多疾病领域,从临床患者获得的纵向微生物组样本仍然非常罕见。缺乏与这些样本相关的遗传学,饮食和疾病史等大数据是科学研究进展的主要障碍。

研究人员不仅需要收集更多样本,还需要在肠道的不同位置收集菌群样本。研究表明,不同类型的菌株在肠的不同区域定殖。在常用的粪便样品中,结肠中定殖的菌落比例较大,并且不能观察到肠道其他区域菌群定植的变化。

即便如此,药物开发商对这一领域的前景持乐观态度,一旦解决,他们将拥有大量基于微生物的先导化合物用于开发。 “微生物组研究有点像20年前的基因组测序研究。一旦我们解决了这个问题,它将为我们开辟一个全新的世界!“北卡罗来纳大学化学家马特雷丁博说。 “我确信。一点是肠道微生物和免疫系统总是相互作用。这种沟通非常重要!“

附录:靶向微生物组的部分分子治疗(数据来源,参考文献[1],药明康德内容团队制图)

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参考文献:

[1] Megan Cully,Microbiome疗法是小分子。自然评论药物发现。 Doi: 10.1038/d-019--8